自免領(lǐng)域邁入雙抗時代，康諾亞（02162）成下一代自免藥王的領(lǐng)路人？

　　今年以來，創(chuàng)新藥市場交易火熱，據(jù)醫(yī)藥魔方，2025H1，中國創(chuàng)新藥License out總金額接近660億美元，趕超2024全年BD交易總額。免疫系統(tǒng)藥物是僅次于腫瘤的全球第二大處方藥物市場，BD的占比在提升，2023年至2024年，腫瘤管線出海授權(quán)交易占比從72%下降至61%，而代謝和自免占比從12%提升至25%。

　　今年以來，市場表現(xiàn)最亮眼的主要集中在IO上，例如三生制藥(01530)、榮昌生物(09995)年內(nèi)漲幅超3倍，康方生物(09926)漲幅亦接近1.5倍，反觀免疫藥如康諾亞-B(02162)年內(nèi)漲幅僅接近90%，二級市場上表現(xiàn)差距甚遠。

　　那么作為全球第二大處方藥物市場，免疫藥能否接力下一個IO呢?

　　自免領(lǐng)域邁入雙抗時代，下一個大爆款或?qū)⒄Q生

　　自身免疫病是由機體免疫系統(tǒng)錯誤攻擊自身健康組織所引起的疾病，通常病程漫長、反復(fù)發(fā)作，因此又被稱為“不死的癌癥”。這些疾病一般不會直接威脅生命，但常常嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。盡管目前已有一些治療手段可以減輕癥狀，但是缺乏根治方法。

　　尤其是對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)等常見的自免疾病，導(dǎo)致巨大的用藥需求和持續(xù)的治療周期。因此，自免疾病領(lǐng)域因其龐大的市場需求和未被滿足的治療需求，已成為醫(yī)藥行業(yè)中備受關(guān)注、極具發(fā)展?jié)摿Φ闹攸c領(lǐng)域。據(jù)Business Research insights預(yù)計，到2027年全球自身免疫性疾病治療市場規(guī)模將達到1193.5億美元。

　　曾幾何時，免疫市場亦誕生銷售過千億美金的藥王。從2003年產(chǎn)品上市開始，艾伯維TNFα抑制劑修美樂(阿達木單抗)作為免疫領(lǐng)域當(dāng)之無愧的龍頭，力壓1998年上市的類克(英夫利昔單抗，由強生/默沙東/田邊三菱負責(zé)銷售)和恩利(依那西普，由安進/輝瑞負責(zé)銷售)這兩款TNFα產(chǎn)品，以及諸多生物類似物。修美樂直到2023 年1月專利到期之前，累計20年整個生命周期貢獻超過2000億美元收入，大致獲批了16種適應(yīng)癥。TNFα抑制劑整體生物制劑市場，三家主打?qū)＠巻文曜罡咴咏?50億美元銷售額，可以稱得上是創(chuàng)新藥史上最成功的靶點。

　　免疫用藥市場從TNFα抑制劑開啟，吸引更多研發(fā)者投入資金，對這類型疾病的機制進行深度的醫(yī)學(xué)探索和市場開拓。

　　在以上三款超級單品之后，比利時UCB公司希敏佳Cimzia(培塞利珠單抗)上市，用于克羅恩病，強生繼續(xù)推出一款TNFα抑制劑欣普尼Simponi (戈利木單抗)。

　　但是不論是UCB公司的Cimzia，還是強生的Simponi，都未能復(fù)制曾經(jīng)三款TNFα抑制劑的輝煌，目前的銷售額均在30億美元以下，峰值也并未超過35億美元。

　　修美樂之后，免疫領(lǐng)域新靶點爭相涌現(xiàn)(白介素類、JAK/Tyk2抑制劑等)，且專利藥物數(shù)量也遠多過TNFα三國時代，單款專利藥的適應(yīng)癥數(shù)量也很難超過8種，說明在后一階段的臨床及商業(yè)化競爭中，市場愈加白熱化，臨床上精準(zhǔn)治療的理念逐漸加深。

　　目前單抗藥物在一些自身免疫疾病中已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，但仍有部分疾病如COPD、IBD等需要更好的治療手段，因此雙特異性抗體藥物治療自身免疫疾病的研究逐漸興起。

　　雙抗藥物的核心特點在于能夠同時靶向兩個不同的抗原或表位，更有效地抑制疾病進程，還可以設(shè)計出同時抑制過度活化的免疫細胞和促進調(diào)節(jié)性細胞的功能，更精準(zhǔn)地恢復(fù)免疫耐受;此外，雙抗藥物還可以誘導(dǎo)特定的細胞間相互作用，即細胞橋接。這種“橋接”可以將效應(yīng)細胞直接“招募”到靶細胞附近，實現(xiàn)精確的細胞殺傷或調(diào)節(jié)，在自免疾病治療中體現(xiàn)為招募T細胞殺傷異常活化的B細胞、漿細胞等。

　　雙抗藥物能夠同時靶向兩個不同的抗原或表位，如TL1A/THFα、TSLP/IL-13、IL-17A/IL-17F，產(chǎn)生疊加或抑制效應(yīng)，阻斷多個致病通路，更有效地抑制疾病進程。這種雙重作用機制使得雙抗藥物在治療自身免疫疾病時，能夠更全面地干預(yù)病理過程，從而提高治療效果;同時T細胞銜接器(TCE)等雙抗可以發(fā)揮其細胞橋接功能，連接T細胞與異常B細胞，實現(xiàn)對B細胞的精準(zhǔn)清除。羅氏研發(fā)的莫妥珠單抗(CD3/CD20雙抗)臨床數(shù)據(jù)表示，在難治性SLE患者中，CD3/CD20雙抗單次高劑量治療可清除外周血B細胞達200天以上(高劑量組)，顯著優(yōu)于CD20單抗(如利妥昔單抗)數(shù)周至數(shù)月的效果。

　　因此，在免疫領(lǐng)域，雙抗藥市場亦大有可為。

　　就慢阻肺(COPD)這一適應(yīng)癥而言，傳統(tǒng)的LAMA/LABA/ICS三聯(lián)療法以緩解癥狀為主，但無法逆轉(zhuǎn)肺功能下降問題。單抗靶向藥(如度普利尤單抗、特澤魯單抗)精確作用于COPD炎癥級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵細胞因子、受體或免疫細胞，顯著減少嗜酸性粒細胞數(shù)量，從而緩解2型炎癥，長期改善患者癥狀。而雙抗藥物通過抑制炎癥啟動(TSLP)和下游效應(yīng)(IL-13)，有望比單靶點藥物(如IL-4Rα單抗)更徹底地控制2型炎癥。

　　在競爭格局上，康諾亞研發(fā)的CM512進度最快已于今年3月25日進入Ⅱ期臨床階段。在COPD和哮喘的動物模型中，CM512顯著降低了氣道炎癥、黏液高分泌和組織纖維化等病理特征。尤其對嗜酸性粒細胞浸潤和Th2型炎癥反應(yīng)的抑制效果突出。

　　目前雙抗自免藥物在COPD領(lǐng)域仍處于研發(fā)階段，需要進一步的臨床試驗證明其可靠性與有效性。

　　值得一提的是，前幾天恒瑞醫(yī)藥的HRS-9821(PDE3/4抑制劑)以及其他11個臨床前分子的大中華區(qū)以外權(quán)益授權(quán)給GSK，恒瑞醫(yī)藥獲得5億美元首付款和120億美元的里程碑付款，合計125億美元的總交易對價。倘若雙抗自免藥物在COPD領(lǐng)域獲得成功，那么免疫領(lǐng)域有望誕生下一個超級大單品。

　　康諾亞：核心藥物CM310能否進醫(yī)保是關(guān)鍵

　　目前國內(nèi)布局自免領(lǐng)域的藥企眾多，康諾亞可以說是這一領(lǐng)域的“藥王”。在IL-4Rα、CLDN18.2、CD3等多個領(lǐng)域布局了高潛力管線，其中，核心產(chǎn)品司普奇拜單抗(CM310)是國產(chǎn)首家獲批的IL-4Rα抗體藥物，已進入商業(yè)化階段。

　　盡管康諾亞的CM310已經(jīng)商業(yè)化，但從其業(yè)績來看，2024年銷售收入僅4300萬元，扣除分銷商折扣及降價補貼后，銷售凈額為3600萬元。

　　作為康諾亞首個獲得監(jiān)管批準(zhǔn)上市的藥物，CM310用于治療多種過敏性疾病，其成人中重度特應(yīng)性皮炎(AD)適應(yīng)癥于 2024年 9 月 12 日獲批上市，成為國內(nèi)首個、全球范圍第二個獲批上市的 IL-4Rα 抗體藥物，慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應(yīng)癥也于2024年12月獲批，CM310為國內(nèi)首款獲批此適應(yīng)癥的生物制劑。針對鼻科的慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)和季節(jié)性過敏性鼻炎(SAR)是國內(nèi)唯一獲批品種，和賽諾菲旗下重磅藥物達必妥形成差異化競爭。其中，針對SAR的三期臨床數(shù)據(jù)發(fā)表在2025年4月權(quán)威期刊《自然醫(yī)學(xué)》雜志，這是全球首個針對SAR疾病的IL-4Rα三期臨床研究。

　　就AD適應(yīng)癥而言，CM310的直接競爭對手為度普利尤單抗。

　　據(jù)智通財經(jīng)APP了解，自從上市以來度普利尤單抗的價格總體呈現(xiàn)下降趨勢：2020年7月在國內(nèi)剛上市時，度普利尤單抗規(guī)格為300mg/支，每支價格高達6666元;2021年3月被納入醫(yī)保目錄后，該藥同規(guī)格價格降為每支3160元;2023年1月醫(yī)保續(xù)約時，該藥同規(guī)格價格進一步降至2780元;去年11月28日，度普利尤單抗醫(yī)保成功續(xù)約，價格已降至同規(guī)格約1508元。

　　由于獲批較晚，CM310未能趕上去年的醫(yī)保談判，進醫(yī)保前，CM310的醫(yī)保前300mg商業(yè)化的價格為每支單價1659元。相比之下，2025年患者選擇度普利尤單抗在經(jīng)醫(yī)保報銷后，自費部分每支僅450元左右，若按每月兩支的常規(guī)用量計算，月自費花銷僅900元左右，用藥成本遠低于司普奇拜單抗。因此，今年年底能否進入醫(yī)保談判，進而放量對于康諾亞而言至關(guān)重要。

　　此外，國內(nèi)還有康乃德/先聲樂德奇拜單抗(CBP-201)，智翔金泰，麥濟、恒瑞醫(yī)藥(SHR-1819)，三生國健(SSGJ-611)和康方(AK120)等多家公司針對IL-4Rα靶點在AD等領(lǐng)域進行開發(fā)，但無論是開發(fā)進度，還是臨床效果，目前來看對比CM310均處于劣勢。樂德奇拜單抗(CBP-201)剛剛提交上市申請，其它IL-4Rα類單抗仍處于臨床三期。

　　值得一提的是，無論是鼻竇炎伴鼻息肉還是季節(jié)性過敏性鼻炎，目前在國內(nèi)CM310是獨家獲批的生物制劑，這是CM310對比賽諾菲的達必妥有較大領(lǐng)先的適應(yīng)癥，這也突出了康諾亞在臨床開發(fā)上的側(cè)重點。

　　如此來看，在AD這一適應(yīng)癥，康諾亞的CM310在上市后2年內(nèi)，國內(nèi)市場上主要與度普利尤單形成正面的競爭關(guān)系，今年年底的醫(yī)保談判對其至關(guān)重要;而在鼻竇炎伴鼻息肉還是季節(jié)性過敏性鼻炎這倆適應(yīng)癥上，CM310短期內(nèi)不會面臨市場競爭的壓力。招商證券(香港)認為憑借目前批準(zhǔn)的三個適應(yīng)癥，CM310到2030年在中國有望接近50億銷售，其管理層亦對CM310前景十分樂觀，維持此前披露的2025年CM310銷售收入5億元指引及之前所述的長期銷售峰值目標(biāo)50億元。

　　當(dāng)然，除了CM310這一核心產(chǎn)品外，在腫瘤領(lǐng)域，康諾亞亦有看點，其CMG901全球領(lǐng)先。CMG901是CLDN18.2靶向ADC藥物，目前全球范圍內(nèi)暫無上市。國內(nèi)看：康諾亞 CMG901、信達生物IBI343、恒瑞 SHR-A1904、石藥SYSA1801以及禮新醫(yī)藥的LM-302臨床進度位于前列，最快適應(yīng)癥已進入III期臨床階段?？苽惒┨┥?、榮昌生物等緊隨其后，進入I/II期臨床階段，布局適應(yīng)癥主要圍繞胃癌/胃食管交界處癌以及胰腺癌。海外看：康諾亞臨床進度最快，德琪醫(yī)藥處于II期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰、Sotio及榮昌生物進入 I/II 期臨床階段，海外競爭格局較好。

　　眼下，國內(nèi)創(chuàng)新藥BD火熱，而康諾亞對外授權(quán)收入亦不低，在2024年4.28億元的營收中，對外授權(quán)合作的收入高達3.92億元，占比91.6%。

　　不過與多數(shù)創(chuàng)新藥License out不同，康諾亞采用的是NewCo模式，并且上述的交易額是在半年時間內(nèi)完成的。

　　相比于傳統(tǒng)的License out模式，NewCo模式對國內(nèi)的Biotech公司似乎更加友好。從模式上看，一方面NewCo模式可以在MNC對引進資產(chǎn)的嚴(yán)格把控之下，另辟蹊徑為創(chuàng)新藥企業(yè)提供現(xiàn)金流支持，促進公司自身潛力管線的研發(fā)和臨床研究;另一方面該模式還能夠在一定程度上分散本土藥企風(fēng)險。

　　另一方面，從過往的一級市場實踐來看，一個投后估值1億-1.5億美元的NewCo，對應(yīng)融資金額在8000萬美元至1億美元，經(jīng)過2-3年左右的運營，退出期望值可以達到10-15億美元。有臨床II期數(shù)據(jù)的管線，并購價格基本都在10億美元左右。

　　因此，在上述估值路徑下，康諾亞連續(xù)4次達成NewCo協(xié)議，足以證明其在該模式下的出海潛力，由此為公司帶來持續(xù)的估值溢價。

　　綜上來看，自身免疫疾病領(lǐng)域憑借其龐大的市場需求和尚未被充分滿足的治療需求，已成為醫(yī)藥行業(yè)中備受矚目、發(fā)展?jié)摿薮蟮闹攸c領(lǐng)域。當(dāng)前，該領(lǐng)域已邁入雙抗時代，首款自免雙抗藥物有望在自免領(lǐng)域創(chuàng)造下一個爆發(fā)點。作為國內(nèi)自免領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)，康諾亞在自免雙抗的研發(fā)布局中占據(jù)領(lǐng)先地位。其核心品種CM310如能于年底順利通過醫(yī)保談判，在AD適應(yīng)癥上目前競爭者僅度普利尤，市場競爭格局良好，有望通過醫(yī)保獲得放量，為康諾亞帶來不錯的業(yè)績收益;而其在慢性鼻竇炎伴鼻息肉和季節(jié)性過敏性鼻炎等適應(yīng)癥上，則面臨相對更良好的市場競爭格局。此外，其在抗腫瘤ADC藥物CMG901上的全球開發(fā)進展也處于領(lǐng)先位置。

　　在國內(nèi)創(chuàng)新藥BD熱潮的背景下，康諾亞通過NewCo的模式推進國際化戰(zhàn)略，這一布局也有望為其市場估值打開進一步上升的空間。

（文章來源：智通財經(jīng)）

(原標(biāo)題：自免領(lǐng)域邁入雙抗時代，康諾亞（02162）成下一代自免藥王的領(lǐng)路人？)

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